Mehrere RNA-bindende Proteine haben ein oder mehrere Paraloge, d.h. ein verwandtes Protein, das durch Genduplikation entstanden ist. Paraloge Proteine weisen oft eine hohe Sequenzähnlichkeit auf und adressieren ein stark überlappendes Set an Zielgenen. Trotz der allgemeinen Tendenz von Paralogen, redundant zu wirken, besitzen einzelne Paraloge einzigartige zelluläre Funktionen, indem sie verschiedene Zielgene kontrollieren.
Aufgrund der vielseitigen Funktionen von RNA-bindenden Proteinen ist eine präzise Kontrolle ihrer Expression entscheidend, um das Auftreten und Fortschreiten pathologischer Prozesse zu verhindern. Eine Homöostase wird auf Proteinebene oft durch negative Rückkopplungsschleifen erreicht. So kontrollieren viele RNA-bindende Proteine ihre eigene Expression, indem sie direkt an ihr eigenes Transkript binden. Ein gängiger Mechanismus einer solchen Kontrolle ist AS-NMD. Es koppelt alternatives Spleißen (AS) an nonsense-mediated mRNA decay (NMD) durch die gezielte Produktion von mRNA-Isoformen, die ein Stoppcodon ˃50-55 nt vor einer Exon-Exon-Verbindung kodieren. AS-NMD wird nicht nur zur eigenen Regulation der Expression, sondern auch zur gegenseitigen Regulation zweier RNA-bindender Proteine eingesetzt.
Wir konnten eine komplexe wechselseitige Regulation zwischen den Paralogen hnRNP D und DL zeigen (Abb. 1). Beide sind in der Lage, ihre eigene Expression durch das alternative Spleißen von Kassettenexons in ihren 3’UTRs (3’ untranslatierte Bereiche) zu kontrollieren. Durch den Einbau des Exons entstehen mRNA-Isoformen, welche durch NMD abgebaut werden. Darüber hinaus kontrollieren hnRNP D und DL ihre gegenseitige Expression durch den gleichen Mechanismus (Abb. 2). Diese enge Verbindung der Expressionskontrolle verbindet hnRNP DL direkt mit hnRNP D-vermittelten Krankheiten und unterstreicht die Bedeutung einer systematischen Analyse seiner Zellfunktion. Zukünftige Forschungsarbeiten werden darauf abzielen, die physiologische Rolle von hnRNP DL zu verstehen, seine direkten Zielgene zu identifizieren, sowie redundante und einzigartige molekulare Funktionen in Bezug auf hnRNP D zu definieren.
